2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队在《Nature》期刊上联合发表了题为“健康小鼠脑内细胞类型特异性转录组在衰老中的全脑特征”的研究成果。该研究展示了一个全面的单细胞RNA测序数据集，包含来自年轻和年老雌雄小鼠大脑的约120万个高质量的单细胞转录组，涵盖前脑、中脑和后脑多个区域。通过高分辨率聚类，总共识别出847个细胞簇，揭示出至少14个主要以神经胶质细胞为主的与年龄相关的簇。研究团队还发现了许多与衰老相关的基因表达特征，并列出了2449个独特的差异表达基因，这些基因涵盖了多种神经元及非神经元细胞类型。研究表明，下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的中心区域。整体而言，此项研究系统性地描述了与正常衰老相关的大脑细胞类型特异性转录组变化，为衰老的功能变化以及衰老与疾病之间的相互作用提供了基础。

研究背景

衰老是一个普遍且复杂的生物学过程，涉及各系统的逐渐退化，细胞增殖和修复能力下降，最终导致组织和器官的功能逐步减弱。作为一个生理现象，衰老不仅是多种疾病的主要风险因素，如心血管疾病、糖尿病以及神经退行性疾病等。尤其大脑，作为人体最复杂而关键的器官，其结构与功能随着年龄的增长发生显著变化，认知能力的下降表现尤其明显，例如在阿尔茨海默病和帕金森病中尤为突出。研究大脑衰老相关的生物学机制有助于揭示认知衰退的根本原因，并为延缓衰老和改善认知功能提供潜在干预方向。

研究方法

研究人员运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对大型且复杂细胞类型组成的多个大脑区域进行分析，研究对象为年轻（2个月大）与老年（18个月大）小鼠，这些区域合计覆盖小鼠大脑体积的约35%，成为迄今为止发布的最高覆盖率的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集。该数据集经过质量控制（QC），包含约120万个单细胞转录组，并使用爱伦脑细胞-全鼠脑图谱（ABC-WMB atlas）进行注释，使研究团队能够识别出172个独特的转录组亚类，并进一步细分为434个超类型和847个簇，同时对与年龄相关的基因表达变化进行分析。研究人员还生成了空间转录组数据集，以确认特定感兴趣区域（ROI）内的细胞类型特异性变化。

研究结论

本研究为大脑衰老的既定特征提供了证据，明确了老年小鼠大脑中特定细胞类型是这些特征的主要贡献者。主要表现包括：1）干细胞耗竭，反映在成体神经发生区域中未成熟神经元（IMN）和某些星形胶质细胞群的减少；2）免疫反应和炎症增强，此表现为伴随年龄增长而富集的促炎性小胶质细胞簇，以及涉及免疫反应、炎症和MHC抗原呈递的基因表达在多种非神经元及神经元类型中的增加；3）神经元网络结构和活动恶化，这通过未成熟少突胶质细胞类型的减少以及成熟少突胶质细胞（MOL）基因表达的改变得以体现；4）下丘脑第三脑室周围细胞及室管膜细胞和神经元中观察到与神经元及免疫功能相关的基因表达改变，从而导致营养信号和能量稳态的失调。

營養感知失调及能量稳态的逐渐丧失是衰老和长寿研究的重点领域。研究显示，热量限制和间歇性禁食能够有效延缓衰老相关的结构与功能衰退，并延长部分动物的寿命。在第三脑室周围，表现出显著与年龄相关的基因表达变化的细胞类型包括伸长细胞、Agrp+神经元、Crh+神经元、Lepr+神经元和Glp1r+神经元。这些细胞在整合来自身体其它部位的营养和激素信号方面扮演独特的角色。随后，研究明确了这些细胞如何在饮食变化背景下响应其功能。

金年会金字招牌诚信至上，这项研究的结果和见解将成为神经科学和衰老研究领域的重要基础资源，促进对大脑与身体中与年龄相关的表型及衰老与各种疾病之间相互作用的深入探索。研究中发现的各种基因表达变化，彰显了单细胞测序技术在揭示衰老复杂系统表型机制方面的强大价值，后续需要大量实验进行验证，以建立这些基因表达变化与衰老过程中动物大脑的具体生理和功能变化之间的相关性。